Dagens Pharma

Husk at spørge en kvinde – og alle de andre

Det vil være en uforsvarlig forenkling at gøre en ligelig repræsentation af kvinder og mænd i kliniske studier til en målestok i kønsdebatten, og det vil næppe bidrage til bedre viden om effekt og sikkerhed af lægemidler, skriver Jakob Wested, erhvervspostdoc, blandt andet i sit debatindlæg.

Repræsentation i kliniske studier er et vigtigt emne at problematisere kontinuerligt. Inddragelse af overvejelser om risiko, sårbarhed og videnskabelig soliditet tilføjer en række vigtige nuancer, der må tages i betragtning sammen med overvejelser om køn.

Hvem tester vi medicinen på? Hvem burde vi teste den på?

Under overskriften ‘Husk at spørge en kvinde’ tages der i fagbladet Pharma hul på vigtigheden af repræsentation og inklusion i kliniske test af lægemidler.

Tager man disse to spørgsmål med i overvejelserne, begynder spørgsmålet om inklusion af f.eks. kvinder at få flere nuancer

Det sker i en anmeldelse af bogen ‘Usynlige kvinder – skævvredne data i en verden designet til mænd’ af den britiske journalist og aktivist Caroline Criado Perez.

Det Europæiske Medicinal Agentur (EMA) og amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har sat repræsentation i kliniske studier på dagsordenen i strategipapirer og guidelines i de sidste par år.

Der er med andre ord bred enighed om, at det er vigtigt, hvem vi tester medicin på.

Den samme medicin kan virke forskelligt på forskellige målgrupper, for eksempel mænd og kvinder, herunder gravide kvinder, men også unge og ældre og mennesker med forskellige etniske baggrunde.

Den simpleste løsning for at sikre tilstrækkelig viden om, hvordan et lægemiddel virker på forskellige målgrupper, er at inkludere alle relevante populationer i de forsøg, der laves med lægemidlet som en del af forberedelsen til at ansøge om en markedsføringstilladelse.

Ifølge de indledende betragtninger til EU-forordningen for kliniske forsøg bør sammensætningen af forsøgspersoner i et klinisk forsøg være repræsentativ for de befolkningsgrupper, der forventes at anvende lægemidlet, når det en dag kommer på markedet. Medmindre, der er en god grund til ikke at inkludere dem.

To ting der skal overvejes

Der er med andre ord to ting at tænke over, når man overvejer, hvem der bør være med i en klinisk test af et nyt lægemiddel:

Hvem tror vi rent faktisk vil anvende lægemidlet i ‘den virkelige verden’? Og hvilke grunde kan der være til ikke at lade nogle af disse populationer være en del af de kliniske forsøg?

Tager man disse to spørgsmål med i overvejelserne, begynder spørgsmålet om inklusion af f.eks. kvinder at få flere nuancer.

F.eks. vil inklusion af mænd i en test af et lægemiddel til behandling af æggestokkræft udsætte de deltagende mænd for en fuldstændig unødvendig risiko og ditto for kvinder ved inklusion i en test af behandling af testikelkræft.

På andre områder, f.eks. brystkræft, er der langt flere kvinder, der rammes, end mænd. Det synes nærliggende, at denne forskel i risikoprofil baseret på køn også bør afspejles i sammensætningen af populationen i en klinisk test. Forskelle i risiko må antages at give et godt billede af den forventede brugs-population.

Udfordringen ved inklusion

Risikoen for at komme til at lide af en lang række sygdomme stiger med alderen, så ud fra en ren risikobetragtning burde vi i princippet sørge for at inkludere en masse ældre mennesker i kliniske studier, da de alt andet lige er i størst risiko for at få et behandlingsbehov.

Formålet med kliniske test af lægemidler er at få pålidelige data om, hvilken effekt den konkrete behandling vil have.

Historisk har der været mere fokus på at beskytte sårbare populationer fra at blive indrulleret i kliniske forsøg end på at sikre retten til at være repræsenteret

Derfor skal kliniske forsøg designes, så man i videst mulige omfang udelukker forhold, der kan skabe tvivl om sammenhængen mellem det at tage medicinen, og den effekt, der kan observeres i det kliniske forsøg.

Vi ønsker med andre ord så klart et billede som muligt, men mindst mulig ‘støj’, så vi med høj sikkerhed kan sige noget om årsag og effekt af det lægemiddel, vi tester.

Hvis man allerede lider af andre sygdomme og måske også tager anden medicin, kan det være svært at skelne mellem hvilken effekt, der er forårsaget af det lægemiddel, man undersøger i det kliniske forsøg, og hvad der måske skyldes andre forhold, for eksempel andre helbredsudfordringer eller påvirkning fra øvrig medicin, som borgeren tager.

Med andre ord risikerer vi, at data og dermed vores viden om et nyt lægemiddel bliver ringere, hvis der er for meget ‘støj’.

Det kan man kompensere for ved at inddrage en større mængde deltagere i forsøget, så man kan justere statistisk for disse usikkerhedsfaktorer. Men det betyder så, at man så udsætter flere mennesker for den risiko, der altid vil være forbundet med at deltage i et forsøg med et lægemiddel.

Dermed opstår der et etisk dilemma mellem på den ene side at teste lægemidlet på så mange relevante målgrupper som muligt og på den anden side at udsætte færrest mulige for risiko ved forsøget.

Etiske overvejelser om sårbarhed

Historisk har der været mere fokus på at beskytte sårbare populationer fra at blive indrulleret i kliniske forsøg end på at sikre retten til at være repræsenteret.

Sårbarhed er generelt en vigtig etisk grund til at undlade at inddrage populationer i kliniske studier. Det kan være fordi, man mener, at der er sundhedsmæssige grunde, der gør det uetisk at inddrage bestemte målgrupper i kliniske test, f.eks. gravide.

Det kan også være fordi, man mener, at en population ikke selv er i stand til at forstå og forholde sig til de risici, det kan indebære at deltage i et klinisk studie. Det gælder for eksempel børn eller borgere med en demenssygdom.

Endelig kan folk være i en situation, hvor man kan frygte, at de føler sig presset til at deltage i et klinisk studie, f.eks. hvis de sidder i fængsel eller på anden måde er institutionaliseret.

På børneområdet har man på EU-niveau indført en særlig forordning, der forpligter lægemiddelproducenter til at undersøge/overveje anvendelsen til børn i deres kliniske udvikling for at sikre, at denne målgruppe ikke står uden behandlinger, hvor deres særlige karakteristika er tænkt ind i brugen af lægemidlet.

Det har vi f.eks. set i forbindelse med udviklingen af COVID-19-vacciner, hvor EMA’s ekspertkomité inden for lægemidler til børn, PDCO, blev inddraget i designet af de studier, som vaccineproducenterne skulle udføre med børn i forskellige aldersgrupper.

Hvad med de gravide?

Til gengæld er der generelt langt imellem inklusion af gravide. Dette er på trods af, at gravide med kroniske sygdomme som f.eks. astma eller migræne må forventes også at tage deres medicin trods graviditet.

En del af forklaringen på den historiske underrepræsentation af kvinder i kliniske studier kan findes i, at medvirkende kvinder skal undgå graviditet under og et godt stykke tid efter forsøget, da en eventuel påvirkning af fosteret eller fertiliteten skal undersøges først.

Det vil være en uforsvarlig forenkling at gøre en ligelig repræsentation af kvinder og mænd i kliniske studier til en målestok i kønsdebatten

Det er således et særligt hensyn til kvinderne, som har gjort, at man i højere grad har inddraget raske yngre mænd i de første faser af den kliniske forskning. I senere faser af kliniske studier ser man til gengæld på flere områder, at der er en overrepræsentation af kvinder i kliniske studier, f.eks. af astmamedicin.

Manglende repræsentation på grund af sårbarhed er altså hverken begrundet i manglende relevans, at populationen ikke er i risikozonen, eller at vi ikke har brug for data og viden. Det skyldes, at inklusionen vurderes at kunne krænke individers ret til selvbestemmelse, fordi der kan sættes spørgsmålstegn ved om deltagelse er udtryk for et frit og velinformeret valg.

Listen over målgrupper, der er blevet ekskluderet med henvisning til etiske overvejelser eller videnskabelige hensyn, er lang. Gravide, børn, ældre, folk på plejehjem, folk der modtager sociale ydelser, fattige, arbejdsløse, etniske minoriteter, flygtninge, patienter med kroniske sygdomme og mange flere.

I bund og grund skal der meget lidt til, før man på en eller anden måde kan placeres i en eller flere af disse kategorier. Man må derfor spørge om disse etiske normer faktisk fremmer det formål, der ligger bag deres eksistens.

Fokus på underrepræsentation

Tilbage til boganmeldelsen ‘Husk at spørge en kvinde’ fra indledningen og spørgsmålet om inklusion af kvinder i kliniske studier.

Zoomer vi ind på dette emne (og ikke på bogens bredere sigte, der også inkluderer, hvordan forskningsfinansiering prioriteres til ‘mandesygdomme’ frem for ‘kvindesygdomme’, så peger ovenstående på, at repræsentation i kliniske studier er et vigtigt emne at diskutere og kontinuerligt problematisere.

Inddragelse af overvejelser om risiko, sårbarhed og videnskabelig soliditet tilføjer en række vigtige nuancer, der må tages i betragtning sammen med overvejelser om køn.

Samtidig skal man huske på, at de kliniske studier i godkendelsesgrundlaget løbende suppleres med viden om lægemidlet, når det tages i brug.

Så længe et lægemiddel er på markedet, bliver det overvåget for effekt og bivirkninger. Myndighederne følger nøje, om fordelene er større end ulemperne, og holder også øje med forskelle mellem forskellige målgrupper.

Budskabet om underrepræsentation af kvinder i nogle kliniske studier er bestemt noget, man skal have for øje, ligesom alle de andre mulige underrepræsentationer i kliniske studier.

Snarere er der behov for en skarpere etisk og videnskabelig vurdering i forhold til hvert eneste konkrete klinisk forsøg.

Dette kombineret med brug af en bredere palet af studiedesigns før og efter markedsføring, bedre vidensopsamling fra klinisk praksis og bedre brug af registerstudier og andre former for dataanalyse som del af myndigheder og politikeres beslutningsgrundlag er vejen til bedre medicin og behandlingsmuligheder for alle.